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Con un follow-up mediano di 3,7 anni, i risultati dello studio di fase 3 ASCEMBL hanno dimostrato che Asciminib ( Scemblix ) presenta una maggiore efficacia con un migliore profilo di sicurezza / tollerabilità rispetto a Bosutinib per la leucemia mieloide cronica in fase cronica ( LMC- CP ) dopo che i pazienti avevano precedentemente ricevuto 2 o più inibitori della tirosina chinasi ( TKI ).

Il tasso di risposta molecolare maggiore ( MMR ) per Asciminib ( 33,8% ) alla settimana 156 ( fine dello studio ) ha continuato a essere più elevato rispetto a Bosutinib ( 10,5% ).
Dopo l'aggiustamento rispetto al basale, la differenza per la risposta citogenetica maggiore è stata del 23,2% ( IC 95%, 13,1%-33,2%; P a 2 code inferiore a 0,001 ).
Il tasso di BCL-ABL1 inferiore o uguale all'1% alla settimana 156 nei pazienti senza risposta citogenetica maggiore al basale, ha continuato a essere più elevato con Asciminib rispetto a Bosutinib ( 43,0% vs 11,1% ).

Il tasso di sopravvivenza libera da progressione a 3 anni è stato dell’85,2% ( IC 95%, 76,8%-90,7% ) con Asciminib ed è stato dell’84,0% ( IC 95%; 67,5%-92,6% ) con Bosutinib.
Il tasso complessivo a 5 anni è stato dell'87,8% ( IC 95%, 78,7%-93,1% ) con Asciminib ed è stato dell'89,7% ( IC 95%, 76,3%-95,7% ) con Bosutinib.

Un totale di 233 pazienti nello studio con leucemia mieloide cronica in fase cronica dopo 2 o più precedenti inibitori della tirosin-chinasi, con intolleranza o mancanza di efficacia secondo le raccomandazioni ELN del 2013, sono stati randomizzati in un rapporto 2:1 nella coorte Asciminib ( n = 156 ) o nella coorte Bosutinib ( n = 76 ).
I pazienti hanno ricevuto 40 mg di Asciminib due volte al giorno oppure hanno ricevuto 500 mg di Bosutinib una volta al giorno.

I ricercatori hanno notato che se i pazienti trattati con Bosutinib non soddisfacevano i criteri di trattamento secondo le raccomandazioni ELN del 2013, potevano passare ad Asciminib, e sono stati analizzati separatamente.
I pazienti intolleranti a Bosutinib e che hanno interrotto il trattamento non potevano passare ad Asciminib.

Dei 28 pazienti che hanno interrotto Bosutinib a causa della mancanza di efficacia, 25 sono passati ad Asciminib. Quasi tutti i pazienti che hanno effettuato il passaggio ( 96% ) avevano in precedenza un BCL-ABL1 superiore al 10% prima del passaggio.
Nessuno dei pazienti sottoposti al passaggio ha raggiunto una risposta molecolare maggiore alla o entro la settimana 48 dopo il passaggio.
Alla settimana 48, il 24% dei pazienti ha raggiunto un BCL-ABL1 inferiore o uguale al 10%, e l'8% ha raggiunto un BCL-ABL1 inferiore o uguale all'1%.

Alla data limite del trattamento in studio, c’erano 77 ( 49,4% ) e 8 ( 10,5% ) pazienti che stavano ancora ricevendo rispettivamente Asciminib e Bosutinib.

I motivi più comuni per l'interruzione dei trattamenti sono stati: mancanza di efficacia in 40 pazienti ( 25,5% ) trattati con Asciminib e in 28 pazienti ( 36,8% ) trattati con Bosutinib.

Sebbene Asciminib abbia avuto una durata mediana di esposizione più lunga ( 156,0 [ 0,1-256,3 ] settimane ) rispetto a Bosutinib ( 30,5 [ 1,0-239,3 ] settimane ), il profilo di sicurezza e la tollerabilità di Asciminib sono risultate migliori rispetto a Bosutinib, rimanendo coerenti con le analisi precedenti.

Due pazienti nello studio hanno interrotto i trattamenti a causa di eventi avversi dopo il cut-off della settimana 96. Una paziente che aveva ricevuto Asciminib ha riportato una gravidanza, e l’altro paziente che aveva ricevuto Bosutinib ha sofferto di diarrea.
I tassi di interruzione sono stati inferiori per Asciminib ( 8,3% ) rispetto a Bosutinib ( 27,6% ).

Gli eventi avversi di grado 3 o superiore più comuni ( maggiori o uguali al 10% ) per Asciminib rispetto a Bosutinib sono stati: trombocitopenia ( 22,4% vs 9,2% ), neutropenia ( 18,6% vs 14,5% ), diarrea ( 0% vs 10,5% ), e aumento dell'alanina aminotransferasi ( 0,6% vs 14,5% ).
La maggior parte degli eventi avversi si è verificata entro i primi 6 mesi di trattamento.

Durante il follow-up di sopravvivenza, si sono verificati altri 6 decessi con Asciminib a causa di leucemia mieloide cronica in 3 pazienti e ictus emorragico, sindrome da disfunzione multiorgano e COVID-19 ( 1 paziente ciascuno ); 3 decessi con Bosutinib, 1 dovuto a leucemia mieloide cronica, 1 per difficoltà respiratoria e 1 dovuto a COVID-19.

Il profilo di sicurezza di Asciminib nei pazienti che hanno cambiato trattamento è rimasto coerente rispetto ai pazienti che hanno ricevuto Asciminib durante il periodo randomizzato.
Gli eventi avversi di grado 3 o superiore più frequenti ( maggiori o uguali al 10% ) sono stati: neutropenia ( 32,0% ) e trombocitopenia ( 24,0% ).
L'8% dei pazienti che ha cambiato terapia ha manifestato eventi avversi, e ha interrotto il trattamento.

Dal cutoff della settimana 96, i tassi di incidenza aggiustati per l'esposizione degli eventi occlusivi arteriosi con Asciminib sono diminuiti da 3,0 a 2,2 per 100 anni-paziente e non si sono verificati nuovi eventi occlusivi arteriosi con il rispettivo farmaco, il che ha sottolineato che il rischio di eventi occlusivi arteriosi non è aumentato nel tempo.

Non si sono verificate nuove mutazioni nei pazienti a partire dal cut-off della settimana 96 che hanno interrotto il trattamento a causa della mancanza di efficacia o della progressione della malattia.
Alla fine dello studio, le nuove mutazioni emergenti non erano cambiate dalla settimana 96, verificandosi nel 7,6% dei pazienti con Asciminib e nel 2,6% con Bosutinib. ( Xagena2023 )

Mauro M et al, Sangue 2023; 142 ( Supplemento 1 ): 4536 [ 65th American Society of Hematology ( ASH ) Annual Meeting 2023 ]

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